Исследователи Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН разработали 11 новых гибридных соединений на основе камптотецина — противоопухолевого вещества, которое подавляет фермент топоизомеразу, участвующий в репликации ДНК. Применение самого камптотецина ограничивают низкая растворимость, нестабильность и токсичность.
Ученые соединили камптотецин с природными стероидными и тритерпеноидными фрагментами. В экспериментах на шести опухолевых и двух нормальных клеточных линиях два соединения показали наиболее перспективные результаты. Гибрид с холестанолом продемонстрировал индекс селективности до 7, в частности, в отношении клеток лейкоза HL60.
Исследование показало, что перспективные соединения подавляют деление клеток, вызывают остановку клеточного цикла и запускают апоптоз. Введение липофильных фрагментов также улучшало растворение соединений и их внутриклеточное поглощение.
Авторы предполагают, что такие фрагменты могут способствовать проникновению молекул в клетки через взаимодействие с липидными рафтами мембраны. При этом механизм требует дальнейшего экспериментального подтверждения. Компьютерное моделирование также выявило потенциальное взаимодействие соединений с P-гликопротеином, участвующим в выведении лекарственных веществ из клеток.
Результаты опубликованы в журнале Pharmaceutics и могут быть использованы для дальнейшей разработки производных камптотецина с улучшенными свойствами.
ФОТО: НИИОЗММ.
