Технология

Выявление генетических предикторов развития тяжелых форм лекарственной геперчувствительности замедленного типа (синдром Стивенса–Джонсона / токсический эпидермальный некролиз).


Актуальность

Синдром Стивенса – Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) являются редкими, опасными для жизни состояниями, характеризующимися массивным  поражением кожи и слизистых оболочек. В соответствии с существующей классификацией данные заболевания представляют собой одну нозологию и дифференцируются по площади поражения кожи. При ССД объем поражения составляет менее 10 %, при перекрытии ССД/ТЭН в патологический процесс вовлечено 10–30 %, а при ТЭН – >30 %. 

Неутешительным остается высокий уровень летальности, который составляет 4,8–9 % для ССД и, по некоторым данным, достигает 48 % при развитии ТЭН. Более того, даже после выздоровления у пациентов могут развиваться осложнения, требующие не только длительной реабилитации, но и в некоторых случаях приводящие к инвалидизации. 

Необходимо понимать, что лечение пациентов с ССД/ТЭН является большим экономическим бременем для всей системы здравоохранения. 

Актуальной проблемой является разработка профилактических алгоритмов, позволяющих упреждать развитие данных состояний. 

В настоящее время ведутся активные исследования, направленные на выявление генетических предикторов развития тяжелых лекарственных реакций гиперчувствительности замедленного типа, к которым относятся и ССД/ТЭН. Было показано, что полиморфизм генов человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) может быть вовлечен в патогенез ССД/ТЭН. 


shema_2.jpg

Рисунок 1. Алгоритм поддержки принятия врачебных решений на упреждение развития тяжелых реакций на лекарства высокого риска


Связь между развитием лекарственной гиперчувствительности замедленного типа и аллелями HLA стала важной областью исследований в первую очередь из-за возможной разработки профилактических алгоритмов. Медицинские центры по всему миру внедряют скрининг HLA с целью профилактики развития ССД/ТЭН. Предварительные результаты крупномасштабных проспективных фармакогенетических исследований, проведенных в Юго-Восточной Азии, показали существенное снижение заболеваемости ССД/ТЭН. Было обнаружено, что генотипирование HLA-B*15:02 перед назначением карбамазепина является эффективным средством предотвращения ССД/ТЭН у пациентов, нуждающихся в противоэпилептический терапии. При изучении генетических предикторов развития ССД/ТЭН на когортах пациентов из европейских стран корреляционной связи между наличием
HLA- B*15:02 и возникновением лекарственной гиперчувствительности замедленного типа получено не было. В связи с чем требуется проведение дальнейших исследований на крупных многонациональных когортах.


Новизна и уникальность

Впервые проведено исследование, направленное на выявление предикторов развития лекарственной гиперчувствительности замедленного типа на когорте пациентов Российской Федерации. Стоит отметить, что в существующие в настоящее время федеральные клинические рекомендации не внедрены терапевтические и упреждающие алгоритмы. Поскольку тренд современной медицины направлен не на борьбу с уже развившимися заболеваниями и их осложнениями, а на профилактику, внедрение упреждающих алгоритмов на основании выявления генетической предрасположенности позволит реализовать персонализированный подход к назначению препаратов и способствовать улучшению профиля безопасности рекомендованного лечения определенными лекарственными средствами, входящими в группу высокого риска, в частности некоторыми противоэпилептическими, противоподагрическими препаратами.  

Полученные нами результаты открывают возможность использовать в дальнейшем метод НLA-типирования в качестве скрининга перед назначением лекарственных препаратов высокого риска. На основе анализа полученных данных были сформулированы основные выводы.

  1. Установлена ассоциация между наличием у пациента аллели HLA-B 38:01 и развитием тяжелых реакций лекарственной гиперчувствительности замедленного типа (ССД/ТЭН) при использовании ламотриджина (p = 0,009).

  2. Выявление аллели HLA-C 12:03 имеет достоверную связь с развитием лекарственной гиперчувствительности замедленного типа (ССД/ТЭН) при применении ламотриджина
    (p = 0,043).

  3. Наличие у пациента аллели HLA-A 32:01 ассоциировано с развитием ССД/ТЭН при приеме как ламотриджина, так и карбамазепина (p = 0,003; p = 0,010 соответственно).

  4. Аллель HLA-B 58:01 ассоциирована с развитием токсического эпидермального некролиза у пациентов, принимающих аллопуринол (р=0,008).


На основании полученных результатов нами был разработан алгоритм поддержки принятия врачебных решений для врачей-терапевтов, психиатров, неврологов, ревматологов, направленный на упреждение развития тяжелых реакций лекарственной гиперчувствительности замедленного типа при использовании препаратов, входящих в группу высокого риска (рис. 1).


Масштабирование опыта

Опубликовано первое отечественное учебно-методическое пособие «Синдром Стивенса–Джонсона и синдром Лайелла у взрослых», методические рекомендации внедрены в работу отделений аллергологии и иммунологии и реанимации и интенсивной терапии Городской клинической больницы № 52. Уникальные клинические и лабораторно-инструментальные данные структурировано оформлены (заявка на регистрацию базы данных «Данные многоцентрового исследования пациентов с синдромом Стивенса–Джонсона / токсическим эпидермальным некролизом, получавших стационарное лечение в медицинских организациях города Москвы» № 2024623506/69 от 12.08.2024). Эти данные доступны для всех профильных и смежных специалистов.


Результаты внедрения

ВНЕДРЕНИЕ В КЛИНИЧЕСКУЮ ПРАКТИКУ РАЗРАБОТАННОГО АЛГОРИТМА ПОДДЕРЖКИ ПРИНЯТИЯ ВРАЧЕБНЫХ РЕШЕНИЙ МОЖЕТ ПРИВЕСТИ К СНИЖЕНИЮ ЧИСЛА СЛУЧАЕВ СИНДРОМА СТИВЕНСА – ДЖОНСОНА / ТОКСИЧЕСКОГО ЭПИДЕРМАЛЬНОГО НЕКРОЛИЗА, ТЕМ САМЫМ СНИЖАЯ ЧАСТОТУ СЛУЧАЕВ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ В СТАЦИОНАРЫ ГОРОДА МОСКВЫ, В ТОМ ЧИСЛЕ В ОТДЕЛЕНИЯ РЕАНИМАЦИИ И ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ.

Ведение данных пациентов является дорогостоящим, трудозатратным в связи с необходимостью создания определенных условий (специально оборудованные боксированные палаты, противопролежневые матрасы, специализированные многофункциональные кровати, определенный микроклимат), использования в терапии большого количества групп лекарственных средств для поддерживающей и таргетной терапии, направленной на блокирование молекул воспалительного каскада.

Необходимо учитывать, что у пациентов, перенесших ССД/ТЭН, возникают отсроченные осложнения. Поэтому профилактика развития данных синдромов позволит значительно снизить: 

1) медицинские расходы на введение данных пациентов в острый период; 

2) трудозатраты медицинских работников; 

3) медицинские расходы на реабилитацию и дальнейшее лечение пациентов с развившимися отсроченными осложнениями.